Aplicación de la toxina botulínica tipo a en la parálisis cerebral infantil espástica

VOL. XXXVII NUM. 1 ARTICULOESPECIAL BOL. S VASCO-NAV PEDIATR 2004; 37: 38-43 Aplicación de la toxina botulínica tipo A en la parálisis cerebral infantil espástica A toxina botulinikoaren erabilera haurren garuneko paralisi espastikoan A. García Ribes INTRODUCCION La parálisis cerebral i movimiento y de la p del sistema nervioso PACE 1 S»içxto rno persistente del lesión no evolutiva o temprano del desarrollo cerebral(l). u Incl encla es e evada afectando a 2 por mil recién nacidos vivos. Existen distintas formas de PCI en función del tipo de trastorno motriz, siendo la forma espástica la más frecuente.

La espasticidad se define como un incremento del tono muscular dependiente de la velocidad de movimiento, asociado a un reflejo miotático exagerado(2). En ella, la contracción mantenida de los grupos musculares antigravitatorios y la debilidad acompañante de sus antagonistas originan un desequilibrio biomecánico cuyo resultado final es la retracción longitudinal del músculo que genera contracturas musculares, deformidades esqueléticas e inestabilidad articular(l ,3). Para mejorar las posibilidades funcionales de estos pacientes es necesario restaurar el balance muscular disminuyendo el tono e los músculos más activos.

Para ello, la fisioterapia se puede complementar con diversos tratamientos que con este fin baclofen, pero sus efectos secundarios sobre las funciones superiores impiden alcanzar las dosis necesarias para disminuir la espasticidad en un grado suficiente. Antes de optar por actuaciones quirúrgicas ortopédicas se ha postulado la instauración de diversas medidas, como la implantación intratecal de bombas de baclofen, rizotomia posterior selectiva, fenolizacion del músculo y, más recientemente, la inyección local de toxina botulínica.

La toxina botulínica es una neurotoxina producida por na bacteria anaerobia Beca Inocencio Elola. Aho 2002. Sociedad Vasco-Navarra de Pediatría. Correspondencia: A. García Ribes. Unidad de Neuropediatria. Hosp tal de Cruces. plaza de Cruces s/n. Baracaldo. Vizcaya. Tel. : 946006484. Fax: 946006330 Email: agarcia. ribes@hcru. osakidetza_net Este trabajo ha sido desarrollado durante la estancia de la autora en el Servicio de Neuropediatria. Hospital San Juan de Dios de Barcelona cuya infiltración muscular produce una parálisis reversible localizada, al bloquear a nivel de la unión neuromuscular la liberación de acetilcolina.

Empleada a las dosis adecuadas, la oxina botulínica tipo A (que es la más empleada en la clínica), contribuye a mejorar la función motora de los niños con PCI espástica, aunque para lograr buenos resultados el tratamiento de esta patología debe abordarse desde un punto de vista global y multidisciplinar implicando a neuropediatras, ortopedas, rehabilitadores y fisioterapeutas, entre otros(2-4). El objetivo del presente trabajo es revisar el estado actual del empleo de la toxina botulínica en el tratamiento de la PCI espástica.

IMPORTANCIA DEL TRATAMI empleo de la toxina botulínica en el tratamiento de la PC’ espástica. IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO DE LA ESPASTICIDAD EN LA PCI La espasticidad en la infancia aparece generalmente en el contexto de la PCI, encefalopatía secuelar con afectación predominantemente motriz, consistente en una variada combinación de espasticidad, ataxia, distonía y movimientos extrapiramidales. De todas estas alteraciones, la espasticidad es la maxima responsable de la discapacidad para el movimiento del niho con PCI, siendo permanente pero no estable ya que las repercusiones van variando con el crecimiento corporal(5).

La espasticidad se define como un incremento del tono muscular ependiente de la velocidad, asociado a un reflejo miotático exagerado. Clásicamente, se considera que el incremento del tono muscular refleja la pérdida de las aferencias inhibitorias descendentes, que determina un aumento de la excitabilidad de las neuronas del huso muscular y de las motoneuronas a. La espasticidad puede ser consecuencia de lesiones cerebrales o medulares, tanto difusas como localizadas. Con indepen- APLICACIÓN DE LA TOXINA BOTULÍNICA TIPO A EN LA PARÁLISIS CEREBRAL INFANTIL ESPÁSTICA 39 TABLA l. INDICACIONES CLÍNICAS DE LA TOXINA BOTULÍNICA A(2)

Distonías focales — Blefarospasmo – Distonía cervical – Espasmo hemlfacial – Disfonía espasmódica — Distonía ocupacional Espasticidad – Parálisis cerebral – Ictus – Traumatismo craneal – Esclerosis múltiple – Lesión medular Otras aplicaciones — Ptosis protectora – Hiperhidrosis esencial – Lesión del plexo braquial – Babeo — Cosmética Otras apropiada Hiperhidrosis esencial – Lesión del plexo braquial – Babeo Cosmética Otras contracturas inapropiadas – Estrabismo – Cefalea tensional — Espasmo muscular — Disfunción del esffnter unnario — Espasmo anal — Acalasia esofágica – Tartamudeo

Movimientos involuntarios – Mioclonus del paladar – Temblor esencial – Tics Es conveniente tratar en sus estadios iniciales al niño con PCI, y espec[ficamente la espasticidad, con lo cual se conseguirán prevenir trastornos secundarios de más difícil solución y que requerirían cirugía osteotendinosa. En esta prevención ha comenzado a jugar un papel destacado la toxina botulínica al provocar una parálisls de los músculos agonistas generando un balance entre estos y sus antagonistas.

TOXINA BOTULÍNICA En 1820 un clínico alemán (Kerner), informó de un cuadro de envenenamiento por salchichas en 76 pacientes, cuya descripción línica se aproximaba en gran manera a lo que en la actualidad conocemos como botulismo. Este mismo autor, planteó la posibilidad de emplear la toxina que contenían las salchichas como remedio de algunas enfermedades del sistema nervoso central. A mediados de los 40, se purificó la toxina botulínica tipo A pero no fue hasta 20 años más tarde cuando el Dr. Scott empezó a utilizarla en el tratamiento del estrabismo.

En 1989 la Foods and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó su empleo para el tratamiento del estrabismo, del blefarospasmo y del hemiespasmo facial. En los años siguientes, os estudios clínicos han demostrado su utilidad en numerosas patologías, algunas de las cuales están recogidas en la tabla 1(6). Farmacología clínica. La toxin algunas de las cuales están recogidas en la tabla 1(6). Farmacología clínica. La toxina botulínica es una neurotoxina producida por la bacteria Clostridium botulinum.

Se han identificado siete serotipos antigénicamente diferentes de toxina botulínica (A, B, C, D, E, F y G), todos ellos tienen estructuras muy similares e igual mecanismo de Sólo tres están comercializados, la toxina botulínica tipo A (TBA) es la más tilizada en la clínica, por ser la más potente, de duración más prolongada y menos anti- dencia de su etiología, se manifiesta por una combinación de signos que interfieren en la funcion motora del paciente; entre los que destacan la debilidad subyacente y la hiperreflexia(2).

La espasticidad no afecta a todos los grupos musculares por igual dando lugar a un desequilibrio de fuerzas, con lo que disminuye la amplitud de la articulación y se limita el movimiento del músculo afectado. Con el tiempo, los tendones se acortan, aparecen contracturas articulares y deformidades óseas trastornos secundarios); las más graves son las de las caderas y las más frecuentes las de los pies(5). Todo ello obliga al paciente a compensar las alteraciones con determinadas posturas o movimientos anómalos. génica.

Está disponible en dos presentaciones Botox@, del laboratorio Allergan (EE. UU. ) y Dysport@ del laboratorio Ipsen Pharma (Gran Bretaña); la equivalencia de dosis entre las dos preparaciones es de 1 U de Botox por cada 2,5-3 U Dysport(8). La B ha sido aprobada recientemente por la FDA y está disponible comercialmente como Myobloc@ de los laboratorios Elan y empieza a utilizarse en aquellos casos en mpieza a utilizarse en aquellos casos en que no hay respuesta a la A, especialmente para la distonía cervical resistente(4,9).

Y por último, la F, que sólo se emplea a nivel experimental y parece ser la más antigénica de todas. La TBA se obtiene del cultivo del Clostridium botulinum. Es una proteína cuya fracción tóxica (dos cadenas polipeptidicas unidas por un enlace bisulfuro) tiene un peso molecular de 1 SO KDa. (6). La fracción tóxica se activa al desdoblarse en dos cadenas; la cadena pesada de 100 KDa. se une a receptores específicos de alta afinidad en la membrana presinéptica.

El complejo toxina-receptor se capta por endocitosis y penetra en una vesícula en el interior de la terminación nemosa, que tras una acidlficación, se disocia. La cadena ligera de 50 KDa se transporta, a través de la membrana vesicular hacia el citoplasma de la terminal nerviosa; es una proteasa dependiente de zinc que actúa escindiendo la SNAP 25 y bloqueando la liberación presináptica de acetilcolina, lo que provoca una denervación funcional transitoria dosis dependiente que se manifiesta por parálisis flácida, atrofia muscular y anormalidades electromiográficas (6,8, 10,11).

La anulación de ichas terminaciones nerviosas va seguida, unos 28 días más tarde, de un aumento de brotes axonales que Inician la formación de nuevos contactos en las fibras musculares adyacentes. Hacia los tres meses, las terminaciones nerviosas originales vuelven a funcionar y los brotes de nueva generación desaparecen(4,12,13). A. GARCIA RIBES ENERO-JUNIO 2004 TABLA II. DOSIS RECOMEND desaparecen(4, 1 2,13). 40 A. GARCÍA RIBES TABLA II. DOSIS RECOMENDADAS DE LA TOXINA BOTULINICA A Dosis músculo Botox@ Dysport@ 1-4 U/kg 3-12 IJ/kg Dosis total sesión 8-12 U/kg (máx. 00 U) 20-40 U/kg (máx. 750 U) DOSiS áxima punto 50 U 150 U Dosificación y modo de aplicación. La TBA se presenta en viales con el producto liofilizado y congelado en seco que contienen 100 U en el caso de BOtoxc y 500 U en el de Dysport@. se requiere mantener estos viales a -50 C y se reconstituyen en el momento de su empleo con solución fisiológica salina, debiendo ser utilizados en las siguientes cuatro horas. Para su infiltración se emplean jeringas de insulina y agujas no 27 ó 29 de 13 mm de longitud.

Es un procedimiento que no requiere hospitalización, no precisando anestesia aunque en algunos casos, y sobre todo n función al centro, se emplea algún tipo de anestésico local. En la mayor parte de los músculos grandes y superficiales no es preciso usar técnicas especiales para localizarlos; basta con tocar el vientre muscular a inyectar sintiendo el movimiento del mismo al moverlo pasiva o activamente. En ciertos casos, cuando son músculos de localización profunda o pequeños, es necesario emplear una guía electromiográfica o estimulación eléctrica para identificar el músculo blanco(6).

Previa desinfección de la zona con alcohol y tras aspirar el contenido de la jerlngu lla para escartar la posibilidad de haber entrado en un vaso, se infiltra la toxina. Los puntos de inyección están predeterminados para cada músculo e intentan aproximarse a la zona de mayor densidad de uniones neuromusculares. músculo e intentan aproximarse a la zona de mayor densidad de uniones neuromusculares. En la tabla II están recogidas las indicaciones generales que se recomiendan para la dosificación de la toxina botulínica A.

Las dosis empleadas varían en función músculo así como el número de puntos de inyección por músculo que suele oscilar de uno a cuatro siendo por lo general ayor en los músculos de las extremidades inferiores. Se suele calcular la dosis por peso y repartirla en distintos puntos. En infiltraciones sucesivas, la dosis dependerá de la respuesta obtenida en las previas. En los últimos años se han duplicado y hasta triplicado las dosis de TBA que se empleaban inicialmente, en vista de la inocuidad del fármaco y de la observación de cierta relación dosis-efecto que muestra una curva en forma de Duración de los efectos.

En general, la disminución de la espasticidad en el músculo infiltrado comienza a partir de las 1248 hy el efecto máximo se consigue alrededor e las tres semanas(2). Se debe reevaluar, al menos en las primeras infiltraciones, hacia los dos meses para constatar los resultados(5). La duración del efecto beneficioso suele ser de 3 a 5 meses, pudiéndose obtener un efecto más prolongado en algunos pacientes(8). Por termino medio, las inyecciones suelen realizarse con intervalos de 6 meses, no siendo conveniente, salvo en casos excepcionales, reinyectar antes de los 3 meses. Valoración de la eficacia.

Se requieren mediciones fiables y válidas para una evaluación clínica objetiva que permita establecer una referencia antes de iniciar el tratamiento, y permita valorar el rado y la d permita establecer una referencia antes de iniciar el tratamiento, y permita valorar el grado y la duración de la respuesta al mismo(6). La eficacia del tratamiento con toxina botulínica se puede evaluar desde dos niveles dis tintos pero íntimamente relacionados: 1) midiendo la reducción del tono muscular y de las contracturas y 2) valorando las consecuencias funcionales de la infiltración en términos de movilidad, destreza, energía o confort.

En el momento actual no hay un consenso de cual es el mejor método de análisis ya que hay múltiples escalas y parámetros que valoran la utilidad el tratamiento, pero la subjetividad de la mayoría de ellas, la vanabllidad en la evoluclón natural en cada caso y el gran número de variables diferentes en cada paciente plantean dificultades en la objetivación de los resultados y en la previsión de qué casos van a responder mejor.

Por otro lado, las escalas no expresan completamente el beneficio funcional que alcanza el paciente ya que en ocasiones puede haber una clara mejoría de la función del niño sin haber cambios significativos en la movilización pasiva de la articulación(10). La escala de Asworth modificada es actualmente la más empleada ya que, aunque la valoración robablemente más completa y objetiva sea el análisis cinetico y cinemático de la marcha, este no suele estar al alcance del clinico(14)_ Efectos secundarios e inmunorresistencia.

La TBA se tolera bien y es segura a dosis terapéuticas, existiendo una tasa de 7-17% de efectos indeseables(1 5,16), que cuando aparecen suelen ser leves y transitorios. Dado que la acción farmacológica esperada es la debilidad m esperada es la debilidad muscular, el efecto secundario más frecuente es una debilidad exagerada que se puede dar tanto en los músculos infiltrados como en los adyacentes, ésta suele er leve y revierte aproximadamente en una semana. Otros efectos adversos se enumeran en la tabla III.

La posibilidad de un efecto sistémico de la toxina es remota, pero pueden observarse cambios generalizados del tono o fatiga. También se ha descrito la sintomatología cl[nica de botulismo sistémico en cinco pa- APLICACION DE LA TOXINA BOTULINICA TIPO A EN LA PARALISIS 41 TABLA III. EFECTOS ADVERSOS DE LA TOXINA BOTULÍNICA Dolor Parestesias Convulsiones Letargia Fatiga generalizada Fiebre Complicaciones locales (hematoma, infección) Neumon[a aspirativa Incontinencia urinaria Estreñimiento Cuadro pseudogripal S. Botulinum like Reacción cutánea alérgica TABLA IV.

FACTORES RELACIONADOS CON UNA RESPUESTA DESFAVORABLE Ausencia de respuesta – Contractura irreductible – Selección incorrecta del grupo muscular — Dosis insuficiente – Expectativas poco realistas – Mala conservación del fármaco Respuesta positiva pero de corta duración – Abandono del tratamiento – presencia de anticuerpos – Regeneración axonal rápida Respuesta positiva sin repercusión funcional – Retraso mental severo – Trastorno de conducta – Edad avanzada material y el empleo de d atamientos concomitantes que actúa el que la toxina pudiendo